Pour la saison 1966, Mike Hailwood passe chez Honda. Ainsi, Giacomo Agostini reste seul pour défendre les couleurs de MV-AGUSTA. Rapidement la 500 4 cylindres, en bout de développement, avouera ses limites face au boulet de canon qu'était la nouvelle 500 Honda. De plus Ago n'aimait pas cette moto. Pour le 3e Grand-Prix de la saison à Assen , décision fut prise d'utiliser la base de la 350 3 cylindres pour développer la nouvelle 500. La première 500 MV-3 fut une 350 suralésée (380 cm³, elle évolua ensuite jusqu'à 470 cm³ pour devenir une véritable 500 dès l'année suivante). Le premier GP de cette moto fut un mano à mano entre Ago et Redman. Visiblement cette moto était bien née et le premier titre de Champion du Monde acquis par Agostini en fin d'année en fut la preuve.
Agostini fut également titré de 1967 à 1972 avec cette moto qui a bâti sa légende. 1973 fut une année de transition entre la 3 cylindres et la nouvelle 4 cylindres. Phil Read sur MV fut titré. Le départ en 1974 d'Agostini chez Yamaha mit fin à la légende Ago-MV, et ce, malgré une ultime tentative pour la saison 1976.
Agostini remporta son dernier Grand Prix au Nürburgring cette année là avec la 500 MV 4 cylindres, sur ce même circuit où il triompha pour la première fois avec MV onze ans plus tôt.